Antithrombogene Beschichtungen

Das Hauptziel dieses Antrags liegt in der Entwicklung von antithrombogenen Membranbeschichtungen für die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO). Dabei soll die intrinsische Gerinnungsaktivierung, die durch die Aktivierung von Faktor XII (FXII) an Fremdoberflächen initiiert wird, durch die gezielte Inhibierung von FXIIa und FIXa auf der ECMO Membran verhindert werden. Trotz der Verbesserung von verfügbaren ECMO Systemen mit heparinbeschichteten Oberflächen, erfordert die Anwendung der ECMO Therapie eine systemische Antikoagulation mit Heparin. Allerdings ist die systemische Therapie mit Heparin häufig mit schweren Blutungskomplikationen assoziiert, die auch zu der erhöhten Mortalität in der ECMO Therapie beiträgt. Die systemische Inhibierung von Faktor XIIa und Faktor XIa stellt eine alternative und vielversprechende Strategie zur Verhinderung von Thrombosen mit deutlich reduziertem Blutungsrisiko dar. Für die Entwicklung von ECMO Membranen mit immobilisierten FXIIa und FXIa Inhibitoren werden ultradünne antithrombogene Beschichtungen entwickelt, die mit in situ erzeugtem FXIIa und FXIa spezifisch interagieren und die aktivierten Gerinnungsfaktoren selektiv inhibieren. Zudem soll durch die Bindung von rekombinanten, gewebespezifischen Plasminogenaktivators (tPA) auf der Membran gebildeten Thromben lokal fibrinolytisch abgebaut werden. Zunächst werden verschiedene Hydrogelbeschichtungen entwickelt, die eine bürstenartige Grenzflächenstruktur aufweisen, um eine Proteinadsorption und Zelladhäsion zu verhindern. Dabei werden die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Beschichtungen und die Interaktion mit den plasmatischen und zellulären Blutkomponenten charakterisiert. Die größte Herausforderung besteht dabei, die adsorptionsinduzierte Aktivierung von FXII zu minimieren und einen Mechanismus einzubauen, der bei der unzureichenden Inhibierung von FXIIa zu einer unmittelbaren Inaktivierung der weiteren Gerinnung führt. Dazu werden die zu entwickelnden Beschichtungen mit Biomolekülen funktionalisiert, die spezifisch an FXIIa und FXIa binden und zu einer unmittelbaren Inaktivierung beider Gerinnungsfaktoren führen. Da die Aktivierung der Gerinnung auch an anderen Stellen des ECMO Kreislaufs erfolgen kann, werden wir durch die Immobilisierung von tPA eine lokale fibrinolytische Aktivität in die Beschichtung implementieren. Wir werden untersuchen, ob tPA die Wirkung der immobilisierten FXIIa und FXIa Inhibitoren verstärken kann und welche synergistischen Effekte entstehen. Neben der umfangreichen Evaluation in vitro werden nach der Etablierung der antithrombogenen Membran die Hämokompatibilität anhand von tierexperimentellen Modellen in vivo untersucht. Wir erwarten, dass dieses Projekt eine breite wissenschaftliche Basis für den Entwurf und die Herstellung hämokompatibler Beschichtungen für ECMO und andere blutkontaktierende Geräte schaffen wird, bei denen eine langfristige Anwendung von zentraler Bedeutung ist.